Variation génétique commune influençant la microstructure de la substance blanche humaine

0
9
Variation génétique commune influençant la microstructure de la substance blanche humaine


Relier les points sur la matière blanche

La substance blanche du cerveau, qui est composée de faisceaux axonaux reliant différentes régions du cerveau, joue un rôle clé à la fois dans le fonctionnement normal du cerveau et dans divers troubles neurologiques. Zhao et al. a combiné une évaluation détaillée des structures cérébrales basée sur l’imagerie par résonance magnétique avec des données génétiques sur près de 44 000 individus (voir Perspective de Filley). Sur la base de cette analyse complète, les auteurs ont identifié des anomalies structurelles et génétiques associées à des troubles neurologiques et psychiatriques, ainsi que certains traits non pathologiques, créant ainsi une ressource précieuse et fournissant des informations sur la neurobiologie sous-jacente.

La science, abf3736, ce numéro p. eabf3736; voir aussi abj1881, p. 1265

Résumé structuré

INTRODUCTION

La matière blanche dans le cerveau humain joue un rôle essentiel dans l’organisation des réseaux de neurones distribués. L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) a permis l’étude de la substance blanche in vivo, montrant que les variations interindividuelles de la microstructure de la substance blanche sont associées à une grande variété de résultats cliniques. Bien que les différences de substance blanche dans les cohortes de la population générale soient connues pour être héréditaires, peu de variantes génétiques communes influençant la microstructure de la substance blanche ont été identifiées.

RAISONNEMENT

Pour identifier les variantes génétiques influençant la microstructure de la substance blanche, nous avons mené une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) des données d’IRMd de 43 802 individus à travers cinq ressources de données. Nous avons analysé cinq principaux paramètres dérivés d’un modèle d’imagerie du tenseur de diffusion (DTI) le long de 21 faisceaux de substance blanche cérébrale.

RÉSULTATS

Dans la découverte GWAS avec 34 024 individus d’ascendance britannique, nous avons répliqué 42 des 44 régions génomiques découvertes dans le plus grand GWAS précédent et identifié 109 régions supplémentaires associées à la microstructure de la substance blanche (P < 2,3 × 10-10, ajusté en fonction du nombre de phénotypes étudiés). Ces résultats indiquent de fortes influences polygéniques sur la microstructure de la substance blanche. Sur les 151 régions, 52 ont dépassé le seuil de signification de Bonferroni (P < 5 × 10-5) dans notre analyse de neuf ensembles de données de validation indépendants, dont quatre avec des sujets d’ascendance non européenne.

En moyenne, les variantes génétiques courantes expliquaient 41 % (erreur standard = 2 %) de la variation de la microstructure de la substance blanche. Les 151 régions génomiques identifiées peuvent expliquer 32,3% d’héritabilité pour la microstructure de la substance blanche, alors que les 44 régions génomiques précédemment identifiées ne peuvent expliquer que 11,7% d’héritabilité. Comme validation biologique de nos résultats GWAS, nous avons observé un enrichissement de l’héritabilité au sein des éléments régulateurs actifs dans les oligodendrocytes et autres cellules gliales, alors qu’aucun enrichissement n’a été observé dans les neurones. Ces résultats sont attendus et suggèrent que la variation génétique conduit à des changements dans la microstructure de la substance blanche en affectant la régulation des gènes dans la glie.

Nous avons observé des corrélations génétiques et des colocalisations de la microstructure de la substance blanche avec un large éventail de traits et de maladies complexes liés au cerveau, tels que les fonctions cognitives, les facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi que diverses maladies neurologiques et psychiatriques. Par exemple, sur les 25 régions à risque génétique de gliome signalées, 11 étaient également associées à la microstructure de la substance blanche, ce qui illustre la relation génétique étroite entre le gliome et l’intégrité de la substance blanche. De plus, nous avons découvert que 14 gènes associés à la microstructure de la substance blanche (P < 1,2 × 10-8) étaient des cibles pour 79 médicaments du système nerveux couramment utilisés, tels que les antipsychotiques, les antidépresseurs, les anticonvulsivants et les médicaments pour la maladie de Parkinson et la démence.

CONCLUSION

Cette étude à grande échelle des scans IRMd de 43 802 sujets a amélioré notre compréhension de l’architecture génétique hautement polygénique des voies de la substance blanche du cerveau humain. Nous avons identifié 151 régions génomiques associées à la microstructure de la substance blanche. Les résultats de GWAS ont été soutenus par des enrichissements au sein des types de cellules qui composent la microstructure de la substance blanche. De plus, nous avons découvert des relations génétiques entre la substance blanche et divers paramètres cliniques, tels que l’accident vasculaire cérébral, le trouble dépressif majeur, la schizophrénie et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité. Les cibles de nombreux médicaments couramment utilisés pour les troubles cognitifs invalidants ont des associations génétiques avec la substance blanche, ce qui suggère que la neuropharmacologie de nombreux troubles peut potentiellement être améliorée en étudiant comment ces médicaments agissent dans la substance blanche du cerveau.

Identification des variantes génétiques influençant la microstructure de la substance blanche du cerveau humain.

(En haut à gauche) Quantification de la microstructure dans les faisceaux de matière blanche à l’aide de modèles DTI. (En bas à gauche) Emplacements génomiques des variantes génétiques courantes associées à la microstructure de la substance blanche. (En haut à droite) Corrélations génétiques sélectionnées entre la microstructure de la substance blanche et les troubles cérébraux (AVC et trouble dépressif majeur). (En bas à droite) Analyse d’enrichissement de l’héritabilité partitionnée dans les types de cellules cérébrales. FDR, taux de fausses découvertes.

Abstrait

Les régions du cerveau communiquent entre elles par des faisceaux d’axones myélinisés, communément appelés substance blanche. Nous avons identifié des variantes génétiques communes influençant la microstructure de la substance blanche en utilisant l’imagerie par résonance magnétique de diffusion de 43 802 individus. L’analyse d’association à l’échelle du génome a identifié 109 loci associés, dont 30 ont été détectés par l’analyse des composants principaux fonctionnels spécifiques au tractus. Un certain nombre de loci colocalisés avec des maladies du cerveau, telles que le gliome et l’accident vasculaire cérébral. Des corrélations génétiques ont été observées entre la microstructure de la substance blanche et 57 traits et maladies complexes. Des variantes courantes associées à la microstructure de la substance blanche ont modifié la fonction des éléments régulateurs dans les cellules gliales, en particulier les oligodendrocytes. Cette étude à grande échelle spécifique au tractus fait progresser la compréhension de l’architecture génétique de la substance blanche et de ses liens génétiques avec un large éventail de résultats cliniques.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here